阿爾茨海默病是一種神經退行性疾病，其特征是毒性肽淀粉樣蛋白-β(Aβ)在腦內的錯誤沉積、并伴有突觸缺失進而產生認知障礙。減少Aβ積累或維持突觸密度可以維持阿爾茨海默病患者的正常認知功能。TRPM7是一種離子通道，其C末端包含一個激酶結構域。研究表明TRPM7與神經退行性疾病相關。然而，目前TRPM7是如何參與此類疾病的病理過程仍是未解之謎。
2023年7月11日，復旦大學腦科學研究所那德(Nashat Abumaria)課題組在《Science Signaling》上發(fā)表了一項相關的科學研究。該項研究首先證明了阿爾茨海默病患者和兩種阿爾茨海默病模型小鼠的海馬組織(參與學習和記憶過程的關鍵大腦區(qū)域)中的TRPM7表達量顯著降低。隨后，作者發(fā)現(xiàn)上調TRPM7或者其激酶結構域的表達量可抵消Aβ的病理毒性。并揭示TRPM7激酶結構域是如何減少腦內Aβ的沉積，并保護突觸密度，進而修復阿爾茨海默病模型小鼠的記憶缺陷的(圖1)。
圖1. 研究概述（Aβ：淀粉樣蛋白-β;AD：阿爾茨海默病; M7CK：TRPM7的激酶結構域）
本研究在阿爾茨海默病患者的腦樣本中觀察到TRPM7的表達減少后，那德課題組進一步研究發(fā)現(xiàn)在兩種阿爾茨海默病模型小鼠的海馬體中TRPM7的表達量也顯著下降。在小鼠海馬原代神經元培養(yǎng)中，作者還發(fā)現(xiàn)全長的TRPM7或其功能性激酶結構域(M7CK)的過表達阻止了Aβ對突觸的毒性。而且，單獨過表達TRPM7的離子通道部分或激酶活性被抑制的TRPM7突變體不具有相同的保護作用。
TRPM7的功能激酶結構域在不同年齡的阿爾茨海默病的年輕(5-6個月)和老年(14個月)模型小鼠的海馬體中過表達可以分別預防和逆轉其記憶缺陷。其激酶結構域能夠有效修復其腦內突觸密度，并減少其海馬體中的淀粉樣蛋白沉積。
在原代神經元培養(yǎng)和小鼠腦中，作者還發(fā)現(xiàn)TRPM7的激酶結構域與MMP14(一種參與降解Aβ的金屬蛋白酶)相互作用并將其激活。TRPM7的激酶結構域對淀粉樣蛋白的沉積的影響是通過其激酶段直接激活蛋白酶MMP14的活性所介導的，并通過MMP14促進其腦內Aβ的降解和清除。
這項研究表明，TRPM7在神經退行性疾病病理過程中表達量下降，并揭示了TRPM7通過參與降解Aβ進而影響阿爾茨海默病病理進程的科學機制。這種科學機制可能是阿爾茨海默病領域在基礎研究和治療應用水平上的概念進步。
來自復旦大學腦科學研究所那德課題組的博士生張詩萌和曹霏霏是該論文的共同第一作者。來自復旦大學腦科學研究所的那德(Nashat Abumaria)研究員和李薇副研究員是該論文的共同通訊作者。來自中國科學院IRCBC的王文元研究員和陳椰林研究員為本課題提供了5XFAD的模型小鼠。這項工作得到了國家自然科學基金(NSFC)、上海市科技重大專項、張江(ZJ)實驗室和上海市腦科學與類腦技術中心的支持。
該研究使用的Noldus(諾達思)產品主要包括：
鼠類家居行為觀測箱(PhenoTyper)
本研究中使用該產品進行了認知墻測試實驗。鼠類家居行為活動觀測箱（PhenoTyper®）是一款配備了多種裝置的觀察箱，它配備有紅外燈，白色和黃色LED燈以及位于頂部的聲音刺激裝置等多種組件，為所有在家居飼養(yǎng)箱進行的實驗提供了一套完整的系統(tǒng)。
動物運動軌跡跟蹤系統(tǒng)(EthoVision XT)
本研究使用該軟件用于認知墻測試數(shù)據采集和分析。動物運動軌跡跟蹤系統(tǒng)(EthoVision XT)是自動跟蹤并分析動物活動和行為的專業(yè)軟件,適用于各種從簡單到復雜的試驗、高通量研究和外部設備控制等。
參考文獻
Shimeng Zhang.et al.TRPM7 kinase activity induces amyloid-β degradation to reverse synaptic and cognitive deficits in mouse models of Alzheimer’s disease.Sci. Signal.16,eade6325(2023).
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